Pochádzal z Kalábrie v južnom Taliansku. Narodil sa v Paole v marci roku 1416. Rodičia boli dlho bezdetní a chlapec sa im narodil v pokročilom veku po modlitbách k sv. Františkovi Assiskému. Preto mu dali aj meno po assiskom svätcovi.

František dostal v rodičovskom dome hlbokú náboženskú výchovu, ktorá ovplyvnila celý jeho ďalší život. Keď mal 12 rokov, rodičia ho dali na rok do františkánskeho kláštora, kde žil v rehoľnej komunite a v rehoľnom rúchu podľa sľubu, ktorí urobili rodičia sv. Františkovi Assiskému. Pobyt v kláštore medzi príkladnými rehoľníkmi urýchlil jeho duchovnú zrelosť a posilnili túžbu po prísnom mníšskom živote. Od tých čias začali Františka sprevádzať i mimoriadne úkazy, ktoré mu získali povesť divotvorcu. Tak mal dar bilokácie (bol v tom istom čase na dvoch rozličných miestach), žeravé uhlie ho nepopálilo, poznal skryté veci... Neskôr za svojho dlhého života mimoriadnym, zázračným spôsobom pomohol mnohým chudobným a chorým. Ba životopisci uvádzajú aj vzkriesenie z mŕtvych istého chlapca z bližšieho príbuzenstva.

Keď sa František vrátil z františkánskeho kláštora domov, podnikol i s rodičmi púť do Assisi. Cestou navštívili Montecassino, Loreto a Rím. V Ríme sa 13-ročný František pohoršil nad luxusným sprievodom istého kardinála a s otvorenou jednoduchosťou ho nabádal k evanjeliovej chudobe a poníženosti.

Po návrate z púte sa František rozhodol viesť prísny pustovnícky život v blízkosti rodnej Paoly. Jeho programom bola modlitba, pôst, telesné umŕtvovanie, práca ... Netrvalo dlho a k mladému horlivému pustovníkovi sa začali pridávať spoločníci. František sa rozhodol postaviť pre nich cely, kostol a napokon i kláštor, ktorý sa stal materským domom nového mníšskeho spoločenstva - Pustovníkov brata Františka. Mnísi sa neskôr nazývali "minimi" (najmenší) alebo jednoducho pauláni. Novú spoločnosť schválil najprv miestny arcibiskup a roku 1474 pápež Sixtus IV. Ako zaujímavosť možno spomenúť, že medzi paulánskymi pustovníkmi dožil svoj život i Františkov otec, keď ovdovel.

Františkovi mnísi viedli veľmi tvrdý život. Okrem troch normálnych rehoľných sľubov chudoby, čistoty a poslušnosti sľubovali i "večný pôst", to znamená - stále žili ako vo veľkom pôste. No aj tak sa hlásilo do ich spoločnosti mnoho mladých veľkodušných ľudí, takže František musel pre nich založiť viaceré kláštory v Kalábrii a na Sicílii.

V duchu evanjelia sa František usiloval pomáhať chudobným a utláčaným. Naopak zasa s prorockou otvorenosťou karhal násilie a nespravodlivosť zlých mocipánov. Takto si znepriatelil neapolského kráľa Ferranta Aragónskeho, ktorý chcel z pomsty zrúcať všetky kláštory paulánskych mníchov. Ba poslal aj vojakov, aby zajali Františka a priviedli ho ako väzňa. Ale František unikol vojakom obdivuhodným spôsobom: pohrúžený v modlitbe pred svätostánkom sa stal neviditeľným pre prenasledovateľov. To napokon vynútilo rešpekt i rozhnevaného kráľa.

Povesť o Františkovej svätosti a jeho zázrakoch sa rozšírila až do Francúzska. Vtedajší francúzsky kráľ Ľudovít XI. bol postihnutý ťažkou nevyliečiteľnou chorobou. Keď mu nepomohli ani najslávnejší lekári tých čias, poslal svojho majordóma do Kalábrie s bohatými darmi, aby získal Františka pre cestu do Francúzska a pre pomoc nešťastnému panovníkovi. František rozhodne odmietal. Napokon šiel, ale iba na pápežov výslovný rozkaz.

Cestou do Francúzska ho ľudia na mnohých miestach nadšene pozdravovali a mnohí okúsili jeho zázračnú pomoc. Mimoriadne slávnostné privítanie mu pripravili Neapolčania. Ba prijal ho kráľ Ferrante a ponúkol mu väčšie množstvo zlatých peňazí, ale František ich nechcel. Kráľ vtedy vyhlásil, že dáva peniaze na postavenie nového kláštora pre paulánskych mníchov. Nato vzal František jeden peniaz a pred začudovaným kráľovým zrakom ho v prstoch rozlomil. Z peniaza vytekala krv. František zvolal: "Pane, to je krv tvojich poddaných, ktorých utláčaš. Táto krv volá o pomstu pred Božou tvárou."

Nevedno, či toto prorocké gesto pohlo kráľovým svedomím. Vidieť však, že si vážil prísneho mravokárcu, lebo mu dal na ďalšiu cestu ako sprievodcov niekoľkých dvoranov, medzi nimi básnika Francesca Galeotu, ktorý potom oslávil Františka z Paoly svojimi veršami.

Sprievod sa zastavil i v Ríme, kde Františka srdečne prijal pápež Sixtus IV. Chcel ho vysvätiť za kňaza, ale František z poníženosti neprijal ponúkané kňazstvo; iba si žiadal dovolenie, aby smel požehnávať ružence a iné predmety, ktoré slúžia nábožnosti. Pápež ho poveril náročnými úlohami, ktoré mal vybaviť na francúzskom kráľovskom dvore. Ako sa neskôr ukázalo, ponížený paulánsky svätec dobre splnil toto svoje poslanie.

Kráľ Ľudovít XI. prijal Frantíška s mimoriadnu úctou a úpenlivo ho prosil o uzdravenie. František mu odpovedal, že život kráľov je v Božích rukách a Boh o ňom rozhoduje podľa svojej vôle. Kráľ sa neuzdravil, ale veľmi sa vnútorne zmenil. Napravil mnohé spáchané krivdy a zlepšil vzťah svojej krajiny k Cirkvi. Napokon spokojne zomrel (r. 1483) vo svätcovej prítomnosti.

Po kráľovej smrti sa chcel František vrátiť, ale na žiadosť francúzskej regentky Anny de Beaujeu, mladého kráľa Karola VIII. a pápeža Innocenta VIII. zostal vo Francúzsku. Bol duchovným poradcom mladého panovníka a prispel k zlepšeniu francúzskych vzťahov k Anglicku a k Španielsku. Okrem toho bol duchovným vodcom viacerých významných osobností; medzi nimi boli niektorí profesori parížskej univerzity a sv. Jana de Valois (z kráľovského rodu), zakladateľka rehole Zvestovania Panny Márie.

František z Paoly zomrel na Veľký piatok 2. apríla 1507 v Plessis-les-Tours vo Francúzsku. Už o šesť rokov (r. 1513) bol vyhlásený za blahoslaveného a o ďalších šesť rokov (1519) za svätého. Zvlášť veľkej úcte sa tešil v Taliansku, Francúzsku a Španielsku.

Sv. František z Paoly, divotvorca 15. storočia, patrí medzi veľmi populárne postavy katolíckej Cirkvi. Veriaci ľud ho úprimne miloval, ale vzdali mu úctu aj páni, ktorých neraz tvrdo karhal. Sv. František spájal nekompromisné hlásanie evanjeliových ideálov s úprimnou poníženosťou, prísnym spôsobom života a hlbokou duchovnosťou. Tým dal správnejšiu odpoveď na reformné potreby Cirkvi ako protestantskí reformátori, ktorí vystúpili proti Cirkvi po jeho smrti. Nebol učený, ale svätosťou, ktorú spájal s prirodzenou inteligenciou, vedel dosiahnuť viac ako mnohí učenci a teológovia.