O živote svätého Sixta II. sa nám nezachovalo veľa životných údajov. Istý starý historický záznam o ňom hovorí, že to bol dobrý a pokojamilovný rímsky kňaz. To boli pravdepodobne vlastnosti, pre ktoré ho po mučeníckej smrti pápeža Štefana I. v lete roku 257 zvolili za jeho nástupcu.

V tom období prijatie pápežskej voľby neznamenalo iba prevzatie zodpovednosti za rímsku a všeobecnú Cirkev, ale nepriamo aj prijatie rozsudku násilnej smrti. Práve v rokoch 257-258 vydal rímsky cisár Valerián dva dekréty proti kresťanom, najmä proti duchovenstvu. Podľa prvého dekrétu mali byť poslaní do vyhnanstva všetci biskupi, kňazi a diakoni, ktorí neprejavia cisárovi božskú poctu. Druhý dekrét bol ešte prísnejší a dovoľoval zabiť bez súdu na mieste každého, o kom by sa zistilo, že má nejakú cirkevnú hodnosť. Ostatným veriacim sa mal skonfiškovať majetok. Ak sa zistilo o niektorom cisárskom úradníkovi, že je kresťanom, mal byť odsúdený na nútené práce.

V ovzduší takýchto hrozieb viedol Sixtus Cirkev. Pritom musel riešiť aj niektoré vnútorné problémy, ako napríklad vážnu otázku, či možno uznať krst kresťanských heretikov. Sixtus zastával zmierlivé stanovisko, podľa ktorého je krst heretikov platný; keď sa takýto blúdiaci kresťan pripojí k viere a k spoločenstvu Cirkvi, netreba ho znova pokrstiť. No pápež pripúšťal aj prax východných cirkví, ktoré krstili obrátencov z herézy.

Dňa 6. augusta 258, teda približne rok po zvolení na čelo rímskej cirkvi, Sixtus so štyrmi diakonmi predsedal cirkevnému zhromaždeniu v Kalixtových katakombách pri rímskej ceste Via Appia. Práve vysvetľoval Božie slovo, keď kresťanov prekvapili rímski vojaci. Hneď sa vrhli na biskupa a jeho diakonov. Sixtus sa ochotne ponúkol na smrť aj za ostatných. Hneď na mieste ho sťali, ale spolu s ním aj štyroch diakonov Januária, Magna, Vincenta a Štefana. V ten istý deň zabili na inom mieste ďalších dvoch rímskych diakonov: Felicissima a Agapita. O štyri dni neskôr zabili aj posledného zo 7 rímskych diakonov, a to hlavného (archidiakona) – Vavrinca, ktorého sviatok si pripomína Cirkev 10. augusta. Po tomto vyvraždení vedúcej hierarchie prešiel plný rok, kým si rímska cirkev zo skrývajúcich sa kňazov zvolila roku 259 nového pápeža – Dionýza.

Sixta spolu so 4 s ním zabitými diakonmi pochovali v tzv. pápežskej krypte v Kalixtových katakombách. Rímska cirkev zaradila jeho meno do eucharistickej modlitby (kánonu) svätej omše.