Sv. Zefirín viedol rímsku a všeobecnú cirkev v období pomerného vonkajšieho pokoja. Preto mohol byť pápežom takmer 20 rokov a pravdepodobne zomrel prirodzenou smrťou. Titul mučeníka mu začali pripisovať až oveľa neskôr, a to bez historického podkladu.

Pápež Zefirín sa usiloval pozdvihnúť liturgický život Cirkvi. Preto vydal dva dekréty: jeden o svätení klerikov a druhý o slávení Eucharistie.

Žiaľ, vonkajšiemu pokoju Cirkvi nezodpovedal vnútorný. K slovu sa hlásili bludy adopcianizmu (vyhlasoval Ježiša Krista za adoptovaného Božieho Syna), modalizmu (ten nepripúšťal v Najsvätejšej Trojici tri osoby, ale iba tri spôsoby akými sa prejavuje Boh) a montanizmu. Ten hlásal začiatok tretieho obdobia dejín spásy (po Starom a Novom zákone) a propagoval prehnanú prísnosť. Tieto bludy odsúdili už Zefirínovi predchodcovia, ale keďže stále pretrvávali, aj on pokladal za potrebné zaujať k nim jasný odmietavý postoj.

Proti montanistom písal v tom čase aj istý Gaius, ktorý sa odvolával na autoritu sv. apoštolov Petra a Pavla. V jeho spise je prvá historická zmienka o hroboch apoštolských kniežat na úpätí vatikánskeho vŕšku a pri Ostijskej ceste.

Azda najvážnejšou príčinou nepokoja bol schopný, ale príliš sebavedomý teológ a spisovateľ, ktorý vošiel do dejín pod menom Hypolit Rímsky. Tomu sa nepáčilo, že Zefirín si nezvolil za najbližšieho spolupracovníka jeho, ale bývalého otroka Kalixta. Preto obidvoch znevažoval a keď sa po Zefirínovej smrti stal pápežom Kalixt, Hypolit sa dal zvoliť svojimi stúpencami za protipápeža. Bol to prvý prípad protipápežstva v dejinách. Rozkol sa skončil až r. 235, keď sa Hypolit vo vyhnanstve zmieril s vtedajším pápežom Ponciánom a k zmiereniu vyzval aj svojich stúpencov.

Pápež Zefirín zomrel v r. 217 alebo 218. Deň smrti je neznámy. Niektoré pramene uvádzajú 25. alebo 26. augusta. Pochovali ho na Kalixtovom pohrebisku, ale nie v "pápežskej krypte" v podzemí, kam pochovávali neskorších pápežov, lež v dajakej stavbe (kaplnke, krypte?) na povrchu ("sub divo").