O mladosti sv. Melchiada (lat. Miltiades, tal. Milziade, čít. milciade) sa nezachovali nijaké správy. V úradnom cirkevnom zozname pápežov má označenie Africanus, to znamená, že pochádzal z Afriky. Rímskym biskupom sa stal ku koncu veľkého prenasledovania kresťanov a viedol rímsku i všeobecnú cirkev od 2. júla 311 do 10. januára 314.

Za jeho pontifikátu sa v októbri 312 pri Milvijskom moste v Ríme odohrala významná bitka, v ktorej Konštantín Veľký porazil cisára Maxencia. S nastúpením cisára Konštantína sa skončilo obdobie prenasledovaní kresťanov. No napriek tomu Cirkev nebola bez ťažkostí. Vystúpili do popredia vnútrocirkevné napätia a spory, ktorými sa museli zaoberať najvyšší cirkevní predstavitelia.

Tak v apríli 313 bludári donatisti podali rímskemu prokonzulovi v Afrike Anulínovi žalobu proti kartáginskému biskupovi Ceciliánovi. Donatisti žiadali, aby sa na posúdení prípadu zúčastnili aj biskupi z Galie. Cisár čiastočne vyhovel ich žiadosti, keď zostavil tribunál z kolínskeho, arleského a autunského biskupa. Za predsedu súdu vymenoval rímskeho biskupa Melchiada. Ten si uvedomil vážnosť prípadu, a preto povolal ďalších devätnástich biskupov. Tak sa zasadanie premenilo na synodu, ktorá sa začiatkom októbra 313 konala v lateránskom dome Konštantínovej ženy Fausty. Synoda trvala tri dni a potvrdila nevinu kartáginského biskupa Ceciliána. Donatisti opustili synodu už po prvom dni, keď nemohli podoprieť svoju obžalobu dostatočnými dôkazmi a videli, že rokovanie sa vyvíja v ich neprospech.

Melchiades ponúkol donatistickým biskupom možnosť zmieriť sa s katolíckou cirkvou. Dokonca ich chcel ponechať na čele ich diecéz, ak sa dajú vysvätiť katolíckym biskupom. Rozhodne odsúdil iba pôvodcu sekty - Donáta, ktorý fanatickou prísnosťou zapríčiňoval rozvrat v Cirkvi. Avšak Donátovi stúpenci neprijali ponúkané zmierenie.

Pápež Melchiades zomrel 10. januára 314. Pochovali ho na Kalixtovom cintoríne pri rímskej ceste Via Appia.