Pochádzal z alpského kraja v severnom Taliansku, z blízkosti jazera Lago di Como. Narodil sa 19. decembra 1842 v početnej rodine ako deviaty z trinástich detí. V rodine získal živú vieru, pracovitosť a lásku k chudobným.

Ako dvanásťročný vstúpil do kolégia rehoľnej spoločnosti somaskov, ktorá sa venuje výchove mládeže. Po šiestich rokoch pokračoval v štúdiu v kňazskom seminári. Popritom získal aj učiteľskú kvalifikáciu. V máji 1866 vo veku necelých 24 rokov bol vysvätený za kňaza. Kňazskú službu začal vo farnosti Savogno, kde vybudoval školu a v nej aj vyučoval. Okrem toho vyvíjal charitatívnu činnosť a organizoval mládež v katolíckej akcii.

Horlivé účinkovanie mladého kňaza prinieslo veľké náboženské oživenie. Avšak na druhej strane pobúrilo antiklerikálov a slobodomurárov, ktorí mali vtedy v Taliansku veľký vplyv. Tí dosiahli, že úrady zakázali don Guanellovi vyučovať a napokon si vynútili aj jeho vyradenie z farskej služby. Don Luigi, ako ho volali, odišiel v r. 1875 do Turína, kde sa pripojil k saleziánom, ktorých úprimne obdivoval pre ich záslužnú a obetavú prácu s mládežou. Zakladateľ tejto rehoľnej spoločnosti sv. Ján Bosko mu zveril vedenie oratória sv. Alojza.

Avšak o tri roky ho žiadal biskup, aby sa vrátil do diecéznej duchovnej služby. Don Luigi Guanella poslúchol, ale keď v Traone otvoril školu pre chudobné deti, proticirkevne zamerané úrady mu znovu prekazili túto činnosť. Konečne po dohode medzi občianskymi a cirkevnými predstaviteľmi don Guanella mohol prevziať farnosť Pianello Lario. Tam našiel sirotinec a starobinec, o ktoré sa staralo rodiace sa spoločenstvo rehoľných sestier. Založil ho Guanellov predchodca don Coppini. Predstavenou spoločenstva bola Sr. Marcellina Bosatta.

V r. 1886 don Luigi premiestnil celé charitatívne dielo do väčších priestorov v meste Como. Zo sympatie k dielu sv. Jozefa Cottolenga aj on nazval svoju ustanovizeň "Piccola casa della Divina Provvidenza" (Malý dom Božej prozreteľnosti). Podobne aj rehoľným sestrám, ktoré sa starali o starých, chorých, duševne postihnutých a siroty, dal meno "Figlie di S. Maria della Provvidenza" (Dcéry prozreteľnostnej Panny Márie). Od r. 1895 začal organizovať aj mužskú vetvu rehoľníkov s podobným zameraním. Za čas jej vzniku sa pokladá marec 1908, keď skladal rehoľné sľuby s prvými spoločníkmi. Úradné cirkevné schválenie dosiahli tieto spoločenstvá až po zakladateľovej smrti: rehoľné sestry v r. 1917, muži v r. 1928.

Rehoľníci dona Guanellu pomáhali všade, kde sa vyskytla ľudská bieda. Tak sa vyznačili pri katastrofálnych zemetraseniach (r. 1905 v Kalábrii, r. 1908 v Messine, v r. 1915 v Marsike), v pomoci vysťahovalcom a postihnutým vojnou. Don Luigi sa v r. 1912 osobne vybral do Ameriky a organizoval tam pomoc pre emigrantov. V r. 1915 dostal od mesta Como zlatú medailu za dobročinnosť poskytnutú vojnovým poškodencom. V tom istom roku osobne pomáhal postihnutým zemetrasením v Marsike. Vtedy mu však už neostávalo veľa síl. Dňa 27. septembra ho postihla mozgová mŕtvica. O necelý mesiac neskôr, 24. okt. 1915, 73-ročný don Luigi Guanella zomrel.

Za blahoslaveného ho vyhlásil pápež Pavol VI. 25. októbra 1964.